Кононенко И. В,, Смирнова О. М.
Ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (глиптины) – современные сахароснижающие препараты, характеризующиеся умеренной сахароснижающей активностью, низким риском развития гипогликемических состояний, отсутствием влияния на массу тела и хорошей переносимостью.
Механизм действия препаратов связан с ингибированием фермента дипептидилпептидазы 4-го типа (ДПП-4), что увеличивает время действия инкретинов, глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). В организме человека под действием ДПП4 происходит физиологическая деградация гормонов инкретинового ряда – ГПП-1 и ГИП, секретируемых L- и K-клетками кишечника. В физиологических условиях ГПП-1 имеет короткое время полувыведения, всего около 1–2 мин, при этом только 25% активного ГПП-1 достигает печени и около 10–15% распределяется в плазме. В результате действия иДПП-4 уровень ГПП-1 в плазме увеличивается в 2–4 раза.
Сахароснижающее действие ингибиторов ДПП-4 (иДПП-4) реализуется за счет продления эффектов инкретинов. Препараты усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляют секрецию глюкагона, глюкогенез в печени, способствуют регенерации и дифференциации островковых β-клеток. Препараты не влияют на моторику желудка и не оказывают влияния на массу тела. ИДПП-4 не проникают через гематоэнцефалический барьер, однако они способны усиливать центральное действие ГПП-1 за счет повышения его концентрации в крови.
Общим фрагментом международных непатентованных названий является «глиптин», в связи с чем всю группу иДПП-4 принято называть глиптинами. На сегодняшний день существуют 17 препаратов данной группы. Несмотря на одинаковое действие, препараты различаются селективностью в отношении изоформ ДПП-4, метаболизмом и фармакокинетическим профилем, что обуславливает их индивидуальные преимущества. Глиптины разделяют на несколько групп в зависимости от химической структуры, кроме того, препараты делят на 3 группы в зависимости от режимов их связывания в активном центре ДПП-4. Класс 3 обладает самой высокой ингибирующей активностью по отношению к ДПП-4. Представители данного класса (сита- и тенелиглиптин) взаимодействуют не только с S1- и S2-участками ДПП-4 (как класс 1), но и с экстенсивным подсайтом S2.
Место дипептидилпептидазы 4-го типа в алгоритмах лечения СД2
Российские и зарубежные консенсусы по лечению сахарного диабета 2-го типа (СД2) рекомендуют индивидуализированный подход, включающий научно обоснованные рекомендации по питанию и физической активности и выбор терапии с учетом наличия сопутствующей коморбидной патологии. На протяжении многих лет метформин рассматривался в качестве препарата первой линии, при этом традиционная интенсификация терапии предполагала поэтапное добавление второго препарата для достижения целевого уровня гликемического контроля. Вместе с тем у многих пациентов с СД2 на момент назначения второго препарата уже наблюдаются очень высокие уровни HbA1c, что указывает на необходимость более ранней интенсификации лечения.
Исследование VERIFY (Vildagliptin Efficacy in combination with metformin For earlY treatment of type 2 diabetes) на примере назначения комбинации препарата иДПП-4 с метформином в дебюте заболевания по сравнению с исходной терапией метформином с последующим присоединением иДПП-4 убедительно доказало, что в дебюте заболевания у пациентов с СД2 без атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и хронической болезни почек (ХБП) раннее назначение комбинированной терапии может иметь преимущества в отношении долгосрочного удержания гликемического контроля даже при незначительном превышении целевого уровня. Результаты данного и последовавших за ним исследований привели к тому, что в настоящее время в клинических рекомендациях по лечению СД2 у взрослых ранняя комбинированная терапия рекомендуется у части пациентов с СД2 для достижения стабильных целевых показателей гликемического контроля и получения дополнительных преимуществ. Индивидуализация препаратов второй линии зависит от ряда факторов, включая стоимость, массу тела, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и риск гипогликемии. У пациентов с указаниями на высокий риск АССЗ или уже имеющиеся АССЗ, ХСН, ХБП рекомендуется включать в схему лечения агонисты рецепторов ГПП-1 (арГПП-1) или иНГЛТ-2 с подтвержденными преимуществами при этих состояниях. К высокому риску АССЗ относится: возраст ≥ 55 лет с наличием стеноза коронарных или каротидных артерий, артерий нижних конечностей или гипертрофия левого желудочка.
Ингибиторы ДПП-4 могут использоваться как в виде монотерапии (как правило, при непереносимости или наличии противопоказаний для применения метформина) в дополнение к модификации образа жизни, так и в составе комбинированной двойной и тройной терапии, в т. ч. с инсулином. Несомненным преимуществом иДПП-4 является низкий риск гипогликемических состояний и отсутствие влияние на массу тела (не вызывают прибавки массы тела).
Помимо комбинации с метформином, иДПП-4 могут назначаться в составе двойной и тройной комбинации практически со всеми препаратами, за исключением арГПП1 и инсулина короткого и ультракороткого действия.
Нарушение секреции инсулина, наряду с инсулинорезистентностью, составляет основу патогенеза СД2. Дисфункция β-клеток генетически обусловлена и наблюдается задолгодо манифестации заболевания. При СД2 отмечаются следующие дефекты секреции инсулина: нарушение содружественного функционирования отдельных островков бета-клеток (отсутствие осцилляторных колебаний), потеря ранней фазы секреции инсулина, снижение базальной и стимулированной концентрации инсулина в плазме, избыточная секреция прогормонов (проинсулина) и прогрессирующее снижение способности секреции инсулина со временем. Патогенетический подход в лечении СД2 предполагает сохранение массы и функции бета-клеток, снижение глюконеогенеза и повышение усвоения глюкозы тканями. Поэтому препараты, регулирующие секрецию инсулина, являются неотъемлемым компонентом сахароснижающей терапии СД2.
Как известно, действие производных сульфонилмочевины (ПСМ) связано с прямым воздействием на KAТФ-каналы β-клетки и не зависит от уровня глюкозы в крови. ПСМ связываются с SUR-субъединицей KAТФ-каналов, что приводит к «закрытию» калиевых каналов, деполяризации мембран и секреции инсулина.
Влияние иДПП-4 на секрецию инсулина существенно отличается от действия ПСМ. Мишенью для ГПП-1 является ГПП-1-рецептор, принадлежащий к семейству G-протеиновых рецепторов (англ. G-protein coupled receptors, GPCRs). ГПП1 и ГИП, концентрация которых в крови увеличивается под действием иДПП-4, усиливают стимулированную глюкозой секрецию инсулина (СГСИ) путем активации сигнального пути циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в панкреатических β-клетках, при этом цАМФ играет критическую роль не только в усилении СГСИ, но и в индукции реактивности (чувствительности) β-клеток к глюкозе. В экспериментальных работах на культурах клеток панкреатических островков крысы было показано, что ГПП-1 модулирует активность KAТФ-каналов и повышает тем самым чувствительность клеток к действию глюкозы. Повышение концентрации глюкозы от 2,8 до 12,5 ммоль/л не запускало секрецию инсулина в перфузируемой поджелудочной железе мыши, однако добавление аналога цАМФ или ГПП-1 восстанавливало секрецию. Установлено, что цАМФ действует на разных стадиях процесса секреции инсулина, при этом ГПП-1 и ГИП усиливают как первую, так и вторую фазу СГСИ в перфузируемой поджелудочной железе.
Различные механизмы воздействия на β-клетку указывают на возможность и целесообразность комбинации иДПП с ПСМ для усиления секреции инсулина. Добавление иДПП-4 к производным сульфонилмочевины способствует снижению секреции глюкагона, повышает чувствительность β-клеток к глюкозе, вызывает усиление секреторного ответа при наличии «вторичной резистентности к ПСМ» и может быть рекомендовано для достижения гликемического контроля при СД2, однако данная комбинация сопряжена с повышением риска гипогликемий, что требует коррекции доз ПСМ.
Ингибиторы иДПП-4 являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов во всем мире. Ретроспективный анализ данных электронных медицинских карт 10 256 пациентов с СД2 в Германии и Великобритании показал, что в качестве препаратов второй линии при неэффективности метформина наиболее часто назначались иДПП-4 (30,7%) и ПСМ (40,9%)
Столь широкое применение иДПП-4 во многом определяется хорошей переносимостью препаратов. иДПП-4 могут применяться на всех стадиях ХБП, включая терминальную, однако требуется титрация дозы. Применяются без коррекции дозы: линаглиптин и гемиглиптин — вплоть до стадии С5, эвоглиптин — до стадии С4 включительно. Продолжают изучаться возможные нефропротективные свойства глиптинов.
Препараты с осторожностью назначаются при тяжелой печеночной недостаточности (кроме саксаглиптина, линаглиптина), хронической сердечной недостаточности (саксаглиптин), противопоказаны при кетоацидозе, беременности и лактации. Препараты следует с осторожностью назначать пациентам с панкреатитом в анамнезе. Хотя дискуссия относительно потенциального увеличения риска панкреатита и рака поджелудочной железы при применении инкретиновой терапии продолжается, на сегодняшний день не установлена причинно-следственная связь между препаратами на основе инкретина и развитием панкреатита. В случае развития симптомов панкреатита препараты следует отменить.
Ряд исследователей отмечает связь иДПП-4 с воспалительными заболеваниями кожи. Высказываются предположения, что при воспалительных заболеваниях кожи ингибирование ДПП-4 может иметь как потенциальную пользу, так и вред. В одной из работ терапия иДПП-4 (вилдаглиптин и линаглиптин) была ассоциирована с 3-кратным повышением риска буллезного пемфигоида. Одним из наиболее частых побочных действий препаратов отмечают явления назофарингита и обострение инфекции верхних дыхательных путей.
Ситаглиптин – первый и наиболее изученный представитель класса глиптинов
Ситаглиптин является высокоактивным и высокоселективным ингибитором ДПП-4, улучшает функции β-клеток поджелудочной железы, а также гликемический контроль (уровень глюкозы натощак и после приема пищи у пациентов с СД2).
Известно, что ДПП-4 принадлежит к семейству гомологичных дипептидаз, включающему также ДПП-8, -9 и -2, FAP-α (Fibroblast Activation Protein alpha). Функция ферментов различна и до конца не ясна. При этом ингибирование ДПП-8 и ДПП-9 в экспериментах у животных ассоциировалось с повышением смертности, развитием ретикулоцитопении, увеличением селезенки и поражением желудочно-кишечного тракта. Избирательные ингибиторы ДПП-2 также вызывали ретикулоцитопению. Степень аминокислотной идентичности ДПП-4 с родственными ферментами варьируется от 26 (с ДПП-8) до 52% (с FAP-α). Высокая селективность препарата в отношении именно ДПП-4 важна для минимизации риска побочных эффектов.
Ситаглиптин одобрен более чем в 130 странах мира в качестве монотерапии и в сочетании с другими сахароснижающими препаратами для лечения взрослых пациентов с СД2 и доказал свою эффективность и безопасность у широкого круга пациентов с СД2, включая пациентов с ожирением, пожилых людей, пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с установленными сердечно-сосудистыми (СС) заболеваниями (ССЗ). В исследовании G. Derosa эффективность ситаглиптина у пациентов с СД2 изучалась на протяжении 5 лет. Начиная с 2008 г. у 624 пациентов с СД2 и неудовлетворительным гликемическим контролем (216 пациентов получали метформин (МФ), 206 сульфонилмочевину, 202 пиоглитазон) к текущей терапии был добавлен ситаглиптин в дозе 100 мг/сут.
Полученные комбинации ситаглиптина сравнивали с данными 620 пациентов соответствующего пола, возраста, продолжительности диабета, которые получали комбинации препаратов ПСМ + МФ, пиоглитазон + МФ, пиоглизатон + ПСМ. Полученные результаты исследования позволили сделать следующие выводы:
- ситаглиптин обладает эффективностью и безопасностью на долгосрочной основе,
- положительные эффекты ситаглиптина, продемонстрированные в более коротких исследованиях, сохраняются также спустя 5 лет терапии,
- на протяжении 5 лет терапии добавление ситаглиптина к метформину приводит к более выраженному снижению HbA1c по сравнению с ПСМ,
- добавление ситаглиптина к текущей сахароснижающей терапии приводит к снижению HbA1c, ИМТ, глюкозы плазмы натощак (ГПН), постпрандиальной глюкозы (ППГ) и инсулинемии натощак в долгосрочной перспективе по сравнению с другими схемами лечения,
- у пациентов, принимавших ПСМ, наблюдалась более высокая частота гипогликемии по сравнению с группой ситаглиптина.
Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что сахароснижающая эффективность ситаглиптина аналогична эффективности ПСМ.
Кардиоваскулярная безопасность ситаглиптина
Ситаглиптин был первым препаратом из группы глиптинов, зарегистрированным в России в 2007 г. В 2008 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration – FDA) выпустило руководство по оценке безопасности таблетированных сахароснижающих препаратов в отношении сердечно-сосудистых рисков в пре- и постмаркетинговых исследованиях. После опубликования этого руководства число исследований по оценке кардиологической безопасности увеличилось в два раза. Также в течение первых 36 мес. после его выхода среднее число пациентов, включенных в исследование по оценке сердечно-сосудистых рисков, увеличилось в 6 раз.
Как покажут дальнейшие события, именно результаты этих исследований продемонстрируют не только безопасность, но и особые преимущества таких классов сахароснижающих препаратов, как ингибиторы натрийглюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) и агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1). Однако первыми в 2013 г. были опубликованы результаты постмаркетинговых исследований по оценке влияния иДПП-4 на сердечно-сосудистые исходы, а именно алоглиптина (EXAMINE – Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome) и саксаглиптина (SAVOR-TIMI 53 – Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction). Исследование EXAMINE продемонстрировало отсутствие влияния алоглиптина на риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов (n = 5 380) с СД2, недавно перенесших острый коронарный синдром (ОКС), в сравнении с плацебо. Результаты же исследования SAVOR-TIMI вызвали определенную настороженность: в группе саксаглиптина достоверно большее число больных было госпитализировано из-за прогрессирования симптомов сердечной недостаточности. В связи с этим большое внимание было приковано к результатам TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin) – исследования для оценки сердечно-сосудистых исходов при приеме ситаглиптина.
Исследование TECOS (NCT00790205) – одно из самых масштабных исследований в диабетологии, в котором приняло участие 14 671 пациент с СД2. Пациенты получали ситаглиптин в дозе 100 мг/сут или плацебо при добавлении к используемой в течение не менее 3 мес. схеме сахароснижающей терапии (пероральные сахароснижающие препараты ± инсулинотерапия). Медиана длительности терапии в исследовании составила 3 года. В исследование были включены пациенты старше 50 лет с подтвержденными в анамнезе сердечно-сосудистыми заболеваниями, из них инфаркт миокарда в анамнезе отмечался у 42,7% из группы ситаглиптина и 42,5% из группы плацебо, чрескожные коронарные вмешательства – 38,9 и 40,1%, аортокоронарное шунтирование – 25,2 и 24,8%, застойная сердечная недостаточность – 17,8 и 18,3% соответственно.
Результаты исследования показали, что ситаглиптин не уступал и не превосходил плацебо с точки зрения риска развития 4-балльного неблагоприятного сердечного события (первичной комбинированной конечной точки), включавшего: сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии. В рамках анализа вторичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) ситаглиптин также не уступал и не превосходил плацебо. Терапия ситаглиптином не сопровождалась повышением риска госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Таким образом, результаты исследования TECOS убедительно доказали, что терапия ситаглиптином у пациентов с СД с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями в реальной клинической практике не сопровождается увеличением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, т. е. безопасна.
Применение у пожилых пациентов
Несмотря на то что иНГЛТ-2 и арГПП-1 показали значимые преимущества у лиц с АССЗ (а иНГЛТ-2 и при ХСН и ХБП), назначение препаратов данных классов у пожилых пациентов сопряжено с риском развития осложнений. Так, снижение массы тела, характерное для арГПП-1, может быть нежелательным у лиц пожилого возраста. Инъекционный путь введения может вызывать определенные затруднения. У пожилых пациентов выше риск развития гиповолемии и ортостатической гипотензии при приеме иНГЛТ-2. При этом иДПП-4 характеризуются рядом преимуществ, важных для пожилых пациентов: низким риском гипогликемии и возможностью применения при любой стадии ХБП. Препараты безопасны в отношении риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
Большинство исследований последних лет, посвященных изучению эффективности и безопасности иДПП-4 в реальной клинической практике, проведены в Японии. Традиционно в Японии именно иДПП-4 являются наиболее часто назначаемыми препаратами как первой линии, так и при интенсификации терапии. Необходимость назначения препаратов, стимулирующих секрецию инсулина, связана с особенностями патогенеза СД у жителей Японии, а именно преобладанием механизмов дисфункции β-клеток, а не инсулинорезистентности.
Так, в проводимое в Японии многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование были включены амбулаторные пациенты с СД2 в возрасте 65–80 лет с умеренно контролируемым уровнем гликемии (HbA1c 7,4–10,4%). Участники были рандомизированы на группу ситаглиптина (n = 88), которые получали ситаглиптин в качестве начального или дополнительного противодиабетического препарата, и контрольную группу (n = 88), которые его не получали. Средний возраст (±SD) составил 70,6 ± 3,9 и 71,9 ± 4,4 года в группах ситаглиптина и контрольной группе соответственно. Добавление ситаглиптина привело к значительному снижению ГПН, уровней HbA1c и гликированного альбумина. При этом не было выявлено различий в частоте побочных эффектов. Был сделан вывод, что лечение ситаглиптином эффективно улучшило гликемический профиль без каких-либо серьезных побочных эффектов у пожилых пациентов с СД2.
В другом рандомизированном исследовании сравнивали монотерапию ситаглиптином и ПСМ у пациентов с СД2 старше 60 лет, ранее не принимавших сахароснижающие препараты. Назначение ситаглиптина или глимепирида пожилым пациентам с СД2 привело к значительному снижению уровня HbA1c по сравнению с исходным. Исследование продемонстрировало не меньшую эффективность ситаглиптина по сравнению с глимепиридом по первичной конечной точке. Ситаглиптин приводил к значительно более низкой частоте несерьезных гипогликемий, чем глимепирид, в течение 52 нед. (4,7% против 16,1%; р = 0,002). Исследование показало не меньшую эффективность монотерапии ситаглиптином в плане контроля гликемии и более высокую безопасность по сравнению с монотерапией ПСМ.
В исследовании DIVERSITY-CVR изучалось влияние дапаглифлозина и ситаглиптина на гликемический контроль и вариабельность гликемии (время в целевом диапазоне (TIR), показатель гликемического контроля). В проспективное рандомизированное многоцентровое исследование были включены 340 японских пациентов с СД2 на ранней стадии. В качестве первичных конечных точек оценивалось: HbA1c < 0,05) без существенных различий в других подгруппах. В группе с более низким ИМТ частота достижения TIR > 70% после 24-недельного лечения была значительно выше при приеме ситаглиптина, чем дапаглифлозина (91,9% против 69,4%; р 70% в группе с более высоким ИМТ (85,7% против 52,9%; р < 0,01). Таким образом, у японских пациентов с СД2 на ранней стадии применение ситаглиптина ассоциировалось с улучшением TIR у пациентов с более низким ИМТ. Дапаглифлозин был эффективен у пациентов с более высоким ИМТ.
Влияние на липиды
Для изучения влияния иДПП-4 на жировой обмен у больных СД2 было проведено пострегистрационное, рандомизированное, двойное слепое исследование в 2 параллельных группах. В сравнении с монотерапией МЕТ терапия ситаглиптином в комбинации с МЕТ сопровождалась не только улучшением метаболического контроля, но и достоверно более значимым снижением концентрации ЛПНП и ТГ, снижением уровня лептина и повышением уровня адипонектина. Кроме того, добавление ситаглиптина приводило к снижению инсулинорезистентности (ИР) и улучшению функциональной активности β-клеток поджелудочной железы.
Еще в одном многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании проводилась оценка влияния иДПП-4 на липидный обмен у пациентов с СД2.
Пациенты с СД2 с HbA1c 6,9–8,9%, получавшие ПСМ, были случайным образом распределены либо в группу ситаглиптина, либо в группу, не принимавшую ситаглиптин. Параметры метаболизма глюкозы и липидов, включая аполипопротеины (апо), стерины и альбумин мочи; их оценивали исходно, через 3 и 6 мес. лечения. В общей сложности 164 пациента завершили 6-месячное наблюдение (n = 81 для ситаглиптина и n = 83 для неситаглиптина). Уровень HbA1c снизился в группе ситаглиптина, но не в группе, не принимавшей ситаглиптин. Уровни сывороточного ТГ и общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП не изменились ни в одной группе. Уровни апо B-48, апо CII и апо CIII снизились в группе ситаглиптина, но не в группе, не принимавшей ситаглиптин. Изменение уровня альбумина в моче значительно различалось между группами с предпочтительным изменением в группе ситаглиптина. В обеих группах не наблюдалось изменений уровня стеринов в сыворотке крови. Был сделан вывод, что лечение ситаглиптином в течение 6 мес. улучшает метаболизм глюкозы и хиломикрона и снижает уровень атерогенных липопротеинов в плазме у больных СД2.
Плейотропные эффекты ингибиторов дипептидилпептидазы-4
ДПП-4 — мембранный фермент, экспрессируется клетками эндотелия сосудов, легких, почек, печени, тонкого кишечника и сердца, а также клетками иммунной системы. Является неспецифической протеазой, гидролизирующей пептидную связь с C-конца пролина. Расщепляет широкий спектр субстратов, включая факторы роста, нейропептиды (нейропептид Y, BNP), хемокины (stromal-cell derived factor-1ά — SDF-1ά) и вазоактивные пептиды. Ряд экспериментальных работ указывают на то, что ДПП-4 можно рассматривать как новый адипокин, продуцируемый дифференцированными адипоцитами, обладающий аутокринновыми и паракринновыми эффектами, приводящими к инсулинорезистентности. Добавление ДПП-4 к культуре клеток жировой ткани, скелетных мышц и гладкомышечным клеткам приводило к ухудшению передачи инсулинового сигнала.
ДПП-4 существует в двух формах: трансмембранный белок и растворимая форма, циркулирующая в крови.
ДПП-4, именуемый также CD26, экспрессируется на поверхности клеток иммунной системы: T- и B-лимфоцитах, NKклетках, дендритных клетках и макрофагах. Это во многом может объяснять противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства препаратов иДПП-4, однако плейотропные действия иДПП-4 требуют дальнейшего изучения.
Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что иДПП-4 проявляет множество дополнительных эффектов, которые в совокупности способствуют снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и хронической болезни почек. Среди плейотропных свойств иДПП-4 выделяют адипопротекцию, нейропротекцию, ренопротекцию, васкуло- и кардиопротекцию. ИДПП-4 способствуют восстановлению эндотелия, предотвращая деградацию субстрата SDF-1alpha (stromal cell-derived factor 1α), тем самым усиливая поступление эндотелиальных прогениторных клеток из костного мозга в пораженные участки эндотелия.
Эффективность и безопасность ситаглиптина при лечении COVID-19
Множество работ, посвященных изучению влияния терапии ДПП-4 на клинические исходы у пациентов с COVID-19, демонстрируют противоречивые результаты. Это может быть связано с различными системными плейотропными эффектами разных ингибиторов ДПП-4. Ситаглиптин является одним из лучших ингибиторов ДПП-4, обладающих противовоспалительным и антитромботическим действием. В опубликованном в 2022 г. обзоре с использованием электронных баз данных Pubmed и Google Scholar представлен анализ исследований, обсуждающих роль ситаглиптина для пациентов с COVID-19.
В обзор было включено 14 статей, 9 из которых подтвердили пользу ситаглиптина при лечении COVID-19, в то время как в трех других исследованиях ситаглиптин считался бесполезным или даже рискованным, а одно исследование было нейтральным в своих выводах в отношении использования ситаглиптина при COVID-19. Авторами были сделаны предварительные выводы, что ситаглиптин обладает противовоспалительными, антифиброзными и антиапоптотическими свойствами; такие эффекты могут быть полезны для снижения риска заражения COVID-19. Кроме того, авторы отмечают, что ситаглиптин обладает хорошей безопасностью и значительными преимуществами в снижении смертности среди пациентов с СД при COVID-19. Однако для подтверждения этих преимуществ необходимы дальнейшие клинические исследования.
Положительные эффекты ситаглиптина при коронавирусной инфекции могут быть связаны с противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами препарата. Ситаглиптин может блокировать взаимодействие между кавеолином-1 (CAV-1), интегральным белком на мембране гладкомышечных клеток, макрофагов и эндотелиальных клеток, и DPP4 на антигенпредставляющих клетках, проявляя противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства за счет подавления активации ядерного фактора каппа-бета (NF-κB) и экспрессии воспалительных цитокинов. Кроме того, ингибирование DPP4 ситаглиптином облегчало гистологические проявления повреждения легких за счет ингибирования провоспалительных цитокинов IL-1β, TNF-α и IL-6. Кроме того, было обнаружено, что ситаглиптин повышает уровень противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10. Таким образом, противовоспалительное действие ситаглиптина может быть эффективным для предотвращения ухудшения функции легких и возможного прогрессирования обширного повреждения тканей, которые могут возникнуть в результате цитокинового шторма, вызванного сверхактивным иммунным ответом при SARS-CoV. Таким образом, эти эффекты ситаглиптина могут способствовать улучшению прогноза пациента при использовании на ранних стадиях заболевания (во время госпитализации).
Применение ситаглиптина в терапии иммуноопосредованных заболеваний
Как известно, CD26 широко экспрессируется в иммунных клетках, таких как Т-клетки, В-клетки, NK-клетки, дендритные клетки и макрофаги, и выполняет костимулирующую функцию при активации Т-клеток. В модели на мышах снижение экспрессии CD26 предотвращало реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), но сохраняло эффекты «трансплантат против опухоли». В связи с этим изучается возможность применения ингибитора CD26 в качестве терапии иммуноопосредованных заболеваний. В нерандомизированном исследовании с участием 36 пациентов было показано, что ситаглиптин в сочетании с такролимусом и сиролимусом приводил к низкой частоте развития острой РТПХ II–IV степени к 100-му дню после миелоаблативной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (NCT02683525).
Регистрируемые плейотропные эффекты ситаглиптина указывают на необходимость их дальнейшего изучения, в т. ч. важность идентификации белков, связывающих ситаглиптин. В проведенном исследовании с применением масс-спектрометрии и изотопного анализа на культуре клеток было обнаружено семь мишеней с высокой степенью достоверности, которые могут взаимодействовать с ситаглиптином. Результаты исследования демонстрируют потенциал ситаглиптина в регуляции глюконеогенеза и в разработке противоопухолевых препаратов.
Нейропротекторная активность ситаглиптина: в центре внимания болезнь Альцгеймера
Последние научные сообщения свидетельствуют о благоприятных эффектах ситаглиптина при состояниях, связанных с нейровоспалением, с особым акцентом на болезнь Альцгеймера. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о влиянии препарата на воспалительную реакцию в области головного мозга. Так, было показано, что ситаглиптин снижал уровни провоспалительных факторов: TNF-α (фактор некроза опухоли α), IL-6 (интерлейкин-6), IL-17 (интерлейкин-17) и CD-163 (кластер дифференцировки 163) – и способствовал повышению уровня противовоспалительных факторов: IL-10 (интерлейкина-10) и TGF-β (трансформирующего фактора роста β). Кроме того, ситаглиптин продемонстрировал антиоксидантные и антиапоптотические свойства путем изменения уровней глутамата и глутатиона в области гиппокампа у мышей.
Было отмечено, что ситаглиптин уменьшает накопление β-амилоида в структурах головного мозга на экспериментальных моделях деменции Альцгеймера. Этот эффект может быть связан с концентрацией SDF-1α (фактора 1α, полученного из стромальных клеток). Введение ситаглиптина вызвало значительное улучшение результатов тестов минипсихологического обследования, используемых для оценки деменции.
Инсулинорезистентность головного мозга и амилоидогенез являются основными патологическими особенностями снижения когнитивных функций, связанных с диабетом, и развития болезни Альцгеймера (БА). Все больше данных свидетельствует о том, что поддержание контроля уровня глюкозы у пациентов с СД полезно для предотвращения развития болезни Альцгеймера. иДПП-4 в недавних исследованиях показали нейропротекторный потенциал, что позволяет рассматривать возможность применения данных препаратов для профилактики и лечения БА. Помимо эффективности в контроле уровня глюкозы, иДПП-4 обеспечивают нейрокогнитивные преимущества за счет: прямого снижения, уменьшения отложения и гиперфосфорилирования тау-белка; увеличения экспрессии и биодоступности нейропротекторных субстратов, таких как GLP-1, GIP, SDF- 1α и NPY; противовоспалительного, антиоксидантного и антиапоптозного действия. Эти свойства в совокупности способствуют уменьшению нейродегенерации и обеспечивают прямую защиту от нейротоксичности, вызванной β-амилоидом Aβ. Однако для получения окончательного заключения о возможности применения иДПП-4 для профилактики и лечения БА необходимы рандомизированные исследования.
Заключение
Благодаря удобному режиму приема один раз в день, низкому потенциалу фармакокинетических взаимодействий между лекарственными средствами и хорошим профилям эффективности и безопасности, включая сердечно-сосудистую безопасность, ситаглиптин остается ведущим препаратом в лечении пациентов с СД2. Удобный прием препарата 1 раз в сутки способствует высокой приверженности пациентов соблюдению рекомендаций врача. Существующие фиксированные комбинации МЕТ и ситаглиптина рекомендованы к применению в режиме 2 раза в день во время еды с постепенным увеличением дозы с целью минимизации возможных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), характерных для метформина. В настоящее время завершается исследование 3-й фазы рандомизированного контролируемого исследования эффективности и безопасности фиксированной тройной комбинации дапаглифлозин + ситаглиптин + метформин пролонгированного действия для лечения пациентов с СД2.
