Агрегационные факторы системы свертывания крови (GP1BA, ITGB3, JAK2, SELPLG)

Тромбофилия является частой причиной смертности и инвалидизации населения в большинстве развитых стран. На данный момент выявлена наследственная составляющая заболевания, установлены причины заболевания на молекулярно-генетическом уровне, найдены гены, изменения в которых приводят к наследственным формам патологии
Склонность к повышенной коагуляции и формированию тромбов (тромбофилия) является основной причиной смертности и инвалидизации во многих развитых странах мира.
Ген GP1BA (T-5C; Kozak sequence) (482C>T; Thr161Met; T161M; T145M)
Кодирует 1?-субъединицу тромбоцитарного рецептора, за счет которого происходит взаимодействие тромбоцитов с повреждённой сосудистой стенкой, в том числе с повреждённой поверхностью атеросклеротической бляшки. Это взаимодействие с разнообразными адгезивными белками субэндотелия, к которым относят фактор Виллебранда, коллаген и др., приводит к образованию в области повреждённых тканей конгломерата из тромбоцитов, и запускает дальнейшие этапы свертывания крови. Агрегация тромбоцитов в месте образования атеросклеротической бляшки ведёт к закупорке кровеносного сосуда. Наличие мутантных аллелей способствует повышенной экспрессии гена и приводит к изменению кинетики адгезии тромбоцитов. Повышение адгезии тромбоцитов особенно в сосудах, пораженных атеросклеротичеким процессом, увеличивает риск инфаркта миокарда и ишимической болезни сердца.
Ген ITGB3 (PIA1/PIA2; Leu33Pro; T1565C; HPA-1b)
Кодирует белок интегрин бета-3 – тромбоцитарный рецептор фибриногена, находящийся на мембранах тромбоцитов. Данный рецептор обеспечивает взаимодействие тромбоцитов с фибриногеном плазмы крови. Наличие мутантного аллеля приводит к изменениям свойств рецептора фибриногена и повышению агрегации тромбоцитов. Повышенная склонность к агрегации тромбоцитов может являться причиной увеличения риска развития тромбофилии, приводящей к различным сердечно-сосудистым патологиям: инфаркту миокарда, тромбоэмболии и раннему прерыванию беременности. При наличии полиморфизма L33P T>C тромбоциты приобретают повышенную склонность к агрегации, повышая риск тромбообразования с его осложнениями в виде ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда. Курение при наличии аллеля С увеличивает риск инфаркта миокарда в 13 раз. Наличие мутантного аллеля снижает эффективность применения аспирина при проведении антиагрегантной терапии.
Ген JAK2(V617F; c.1849G>T; p.Val617Ile )
Кодирует белок – фермент янус-киназу – тирозинкиназу отвечающую за продукцию и формирование STAT- сигнала активации деления клетки. Белки STAT димеризуются и проникают в ядро, где с участием других белковых факторов индуцируют транскрипцию тех или иных генов. Соматическая мутация V617F приводит к усилению сигнала от JAK2, ведущему к избыточной пролиферации того или иного ростка клеток. Установлено, что мутация V617F встречается в 97% при истинной полицитемии, в 57% при эссенциальной тромбоцитемии и в 50% при идиопатическом миелофиброзе у 94,7% больных с хроническим МПЗ (миелопролиферативные заболевания), у 21,5% больных с тромбозами абдоминальных сосудов без МПЗ и у 4,8% больных с тромбозами церебральных вен без МПЗ. Соматическая мутация V617F гена JAK2 в значительной степени ассоциирована с потерей плода и потерей эмбриона.
Ген SELPLG (M62I; 186G>A; Met62Ile)
Кодирует Р-селектин лиганд гликопротеина – трансмембранный белок, находящийся на поверхности нейтрофилов, тромбоцитов, T-клеток, моноцитов и играющий важную роль в адгезии клеток к тромбоцитам или эндотелию. Полиморфизмы гена SELPLG приводят к снижению агрегации лейкоцитов с тромбоцитами и эпителиоцитами, что приводит к снижению уровня агрегации и уменьшению риска тромбозов.